צילוב קרנית – קרוס לינקינג (Corneal Cross Linking)

צילוב קרנית (קרוס לינקינג)

צילוב קרנית (קרוס לינקינג) (Corneal Cross Linking) הביא למהפכה ביכולת שלנו לטפל בקרטוקונוס ואקטזיה מכל סוג של גורם ולמנוע את ההתקדמות של מחלה נפוצה זו. קרטוקונוס עדיין מהווה האינדיקציה השנייה הנפוצה ביותר להשתלת קרנית בארצות הברית. ניתן להגדיר קרוס לינקינג כיצירה של קשרים אשר מחברים בין שרשרת פולימר אחד למשנהו. מדובר למעשה בתהליך פיסיולוגי אשר מתרחש עם הגיל דרך תהליכים אנזימטיים כגון transglutaminase ו lysyl oxidase. מזה מספר עשורים נעשה שימוש בקרוס לינקינג פוטוכימי (photochemical) בתחומיים כירורגיים שונים על מנת לעצב את המאפיינים הביוכימיים של רקמות חיבור. נעשה שימוש בקרוס לינקינג בעבר על מנת לייצב רקמות לצורך שחזור ולחזק את האנמל (enamel) של שיניים.

צילוב קרנית (corneal cross linking) בעזרת ריבופלאבין ואור אולטרה סגול

הרעיון להשתמש בטכניקה של קרוס לינקינג בקרנית על מנת לטפל באקטזיה על רקע קרטוקונוס פותח על ידי האוניברסיטה של דרזדן (Dresden) על ידי סיילר וספורל ב1998 ודווח לאחר מכן בספרות ב2003 (הם למעשה תיארו לראשונה את "פרוטוקול דרזדן" (Dresden Protocol)). צילוב קרנית כרוך בשימוש בתמיסת ריבופלבין (Riboflavin) שזה בעצם (ויטמין B2) משולב חשיפה לאור אולטרה סגול A Ultraviolet) A). הריבופלבין המופעל גורם לסיבי קולגן ברקמה ליצור קשרים כימיים חזקים עם פיברילות סמוכות. בקרנית, כמו בעור, צילוב קולגן יכול להתרחש באופן טבעי, בשל דה-אמינציה (deamination) אוקסידטיבי שרשרת הקצה של מולקולת הקולגן. בנוסף, מסלולים אחרים יכולים להוביל לצילוב הקולגן.

צילוב קרנית על ידי שחרור רדיקליים חופשיים

רוב הטכנולוגיות אשר מבצעות צילוב של סיבי קולגן בקרנית עושים זאת על ידי כך שהן מביאות לידי שחרור של רדיקלים חופשיים. ריבופלבין משמש כמקור לרדיקליים חופשיים לאחר שמשופעל על ידי האור האולטרה סגול (משתחררים מהמבנה הטבעתי שלו). זוהי אינטראקציה זו של רדיקלים חופשיים שנוצרים על ידי שילוב של ריבופלבין וחשיפה לאור אולטרה סגול המאפשר צילוב של קולגן ומגביר את הקשיחות של הקרנית. בנוכחות ריבופלבין, כ 95% של אור האולטרה סגול נספג ב300 מיקרון הקדמיים של הסטרומה של הקרנית. לכן, עובי הקרנית מינימלי של 400 מיקרון (לאחר הסרת אפיתל הקרנית) מומלץ על מנת להימנע מנזק לאנדותל הקרנית על ידי הקרנת האור האולטרה סגול. ניתן לעבות קרניות דקות באופן זמני בעזרת ריבופלבין היפוטוני לפני הטיפול באור האולטרה סגול.

ההשפעה של צילוב על הקרנית

למרות שתיתכן השטחה של הקרנית לאחר הטיפול, האפקט הכי חשוב של צילוב קרנית זה ייצוב קימור הקרנית ומניעת היתללות נוספת ובלט של הקרנית במטופלים עם מחלות אקטטיות של הקרנית כגון קרטוקונוס (ואקטזיה לאחר לאסיק (post LASIK ectasia). אין שינוי משמעותי באינדקס הרפרקטיבי של הקרנית (refractive index) או בשקיפות הקרנית. היישום הקליני העיקרי של צילוב קרנית הוא למנוע את ההתקדמות של מחלת הקרטוקונוס ואקטזיה לאחר ניתוח להסרת משקפיים.

פרוטוקול דרסדן (Dresden Protocol)

בפרוטוקול דרזדן, תמיסת הריבופלבין מוזלף ללא הרף על הקרנית לאחר הסרת האפיתל במשך 30 דקות (ברוב המחקרים). לאחר מכן, הריבופלבין מופעל על ידי תאורת אולטרה סגול A שמוקרן לקרנית במשך 30 דקות, כאשר במהלכו ממשיכים להזליף ריבופלבין. הודגם שלאחר הפעולה הזאת קרניות הופכות להיות 300% קשיחות יותר ועמידים בפני עיכול אנזימטי.

מחקרים גם הראו כי הקרניות שטופלו הכילו פולימרים במשקל מולקולרי גבוה יותר של קולגן עקב צילוב הפיברילות. מחקרי בטיחות הראו כי האנדותל לא נפגע על ידי הטיפול אם רמת קרינת האולטרה סגול נשמא מתחת לסף מסוים ועובי הקרנית גדול מ400 מיקרון. סוג זה של צילוב נקרא epithelium off או epi-off. היום עובדים על תמיסות של ריבופלבין ושיטות צילוב קרנית אשר מונעים את הצועך בהסרת אפיתל.

קרוס לינקינג הפך במהירות לטיפול קו ראשון לצורך טיפול בקרטוקונוס ברחבי העולם ואושר על ידי ה- FDA באפריל 2016 לטיפול בקרטוקונוס פרוגרסיבי ואקטזיה. מחקרים בבנים אדם החלו ב2003 בדרסדן והתוצאות הראשוניות היו מאוד מבטיחות. המחקר הראשוני כלל 16 מטופלים עם קרטוקונוס מתקדם ולאחר טיפול הייתה עצירה מוחלטת של המחלה. בנוסף, ב70% הודגם השטחת הקרנית וב65% שיפור בחדות הראייה. לא דווחו סיבוכים במחקר ראשוני זה.

במחקר קליני בארצות הברית, כל המטופלים עם קרטוקונוס או אקטזיה לאחר LASIK עברו טיפול לפי פרוטוקול דרסדן. במחקר זה היו שתי קבוצות ביקורת: הראשונה sham, כלומר לא קיבלו טיפול כלשהו והשנייה העין השנייה של המטופלים שכן קיבלו טיפול. עקבו אחרי כל המטופלים במשך שנה. עיניים מטופלות הדגימו התללה זמנית עם ירידה בחדות ראיי המתוקנת ובהמשך השטחה של הקרנית שהגיא לשיא סביב 1-3 חודשים לאחר צילוב הקרנית. מעבר לכך נצפתה גם דחיסה זמנית של הקרנית (ירידה בעובי) ושיפור בחדות ראייה מתוקנת. סה"כ, נראה כי יש התייצבות ברוב העיניים המטופלות וחלק מהעיניים (בין 0-20%) יזדקקו לטיפול חוזר. ישנם גם דיווחים נדירים על איבוד ראייה  (2 שורות ומעלה) בחלק מהמחקרים.

אינדיקציות לצילוב קרנית

למרות שהאינדיקציה המובילה לצילוב קרנית היא למנוע הידרדרות של קרטוקונוס, נעשה בו שימוש גם בטיפול בPellucid Marginal Degeneration ואקטזיה יאטרוגנית (משני לניתוחי לאסיק, פי.אר.קיי וקרטוטומיה רדיאלית). נעשה גם שימוש בקרוס לינקינג בשילוב עם טיפולים נוספים כגון סגמנטים של טבעות תוך קרניתיות (intracorneal ring segments) ואבלציה מבוססת טופוגרפיה מעודנת (limited topography guided photoablation). מכיוון שתהליך הקרוס לינקינג מוביל לדחיסה של הסטרומה של הקרנית ומקטין את המרווח להצטברות של נוזל בקרנית, נעשה בו שימוש לטיפול פליאטיבי במטופלים עם בצקת קרניתית פסוידופאקית (pseudophakic bullous keratopathy). יתרה מכך, לאחר שמחקרים מעבדתיים ראשוניים הצביעו על מאפיינים אנטי-מיקרוביאליים, ישנם דיווחים על שימוש בצילוב קרנית על מנת לטפל בקרטיטיס חיידקי (bacterial keratitis), פונגלי (fungal keratitis) פרוטוזואלי (protozoal keratitis) ואטיפי (atypical keratitis).

המטרה העיקרית של צילוב קרנית הוא ייצוב התקדמות האקטזיה. והאינדיקציה הנפוצה ביותר לצילוב קרנית היא קרטוקונוס. אינדיקציות נוספות אפשריות כוללות Pellucid Marginal Degeneration ו אקטזיה לאחר ניתוחים להסרת משקפיים.

בחירת מטופל לצורך קרוס לינקינג (צילוב קרנית)

המטרה העיקרית של קרוס לינקינג הינו לעצור את ההידרדרות של אקטזיה בקרנית. למרות שאין קריטיריונים אוניברסליים מקובלים, ישנם מספר פרמטרים אשר משמשים כמדד להתקדמות לאורך תקופה של 12 חודשים:

  • עלייה ב 1 דיופטר בקרטומטריה התלולה (steepest simulated keratometry) כפי שנמדד בטומוגרפיה
  • עלייה באסתיגמתיזם כפי שנדבק ברפרקציה סובייקטיבית של 1 דיופטר
  • ירידה של שורה אחת או יותר בחדות ראייה לא מתוקנת או מתוקנת

קונטרה-אינדיקציות לצילוב קרנית (התוויות נגד לצילוב קרנית)

ישנן מספר התוויות נגד לקרוס לינקינג. עובי קרנית פחות מ400 מיקרון מהווה התוויה לטיפול הסטנדרטי וזה מכיוון שבעובי כזה ישנו חשש לנזק בלתי הפיך לאנודתל של הקרנית מהאור האולטרה-סגול. ישנם פתרונות לביצוע צילוב קרנית בקרניות דקות כגון צילוב קרנית בעזרת עדשת מגע ושימוש בריבופלבין היפוטוני אשר מאפשרים ביצוע צילוב קרנית עד עובי מינימלי של 300 מיקרון.

קונטרה-אינדיקציות נוספות הן:

  • קרטומטריה מעל 58 דיופטר, מכיוון שישנו סיכוי נמוך יותר של עצירת ההתקדמות וסיכוי גבוה יותר להייז (haze) לאחר פרוצדורה
  • גיל מעל 35-40 שנים, מכיוון שהמחלה לרוב יציבה בגיל זה ויש סיכוי גבוה יותר לאובדן ראייה כתוצאה מהפרוצדורה
  • חדות ראייה מתוקנת מעל 20\25 מכיוון שישנו סיכוי מוגבר לאובדן חדות ראייה
  • הצטלקות משמעותית של הקרנית, שכן אז המטופל בין כה וכה ככל הנראה יזדקק להשתלת קרנית על מנת לשפר את הראייה
  • רקע של זיהום הרפטי בקרנית בשל חשש לרה-אקטיבציה של הוירוס בעקבות הטיפול ולמלטינג של הקרנית (corneal melting)
  • רצוי לא לבצע טיפול זה במטופלים עם היסטוריה של ריפוי לא טוב של אפיתל הקרנית, במטופלים עם מחלות של פני שטח העין ומחלות אוטואימוניות.

טכניקות ניתוחיות

ישנן טכנקות שונות לביצוע צילוב קרנית. ישנו את הדרסדן פרוטוקול המקורי, צילוב קרנית דרך האפיתל (Transepithelial Corneal Cross Linking), צילוב קרנית מזורז (Accelerated Cross Linking) ושיטות משולבות. המטרה העיקרית של השלב הראשון הוא לאפשר דיפוזיה מספקת של ריבופלבין לתוך הקרנית. במחקרים הראשונים הריבופלבין לא חדר את האפיתל השלם של הקרנית ולכן הדרסדן פרוטוקול מחייב הסרת אפיתל קודם לכן על מנת לאפשר חדירה של ריבופלבין לסטרומה של הקרנית. עם זאת, הודגמו תמיסות חדשות של ריבופלבין אשר כן מצליחות לחדור אפיתל שלם מה שעלול לאפשר ריפוי מהיר יותר, שיפור בחדות ראייה מהיר יותר, פחות כאבים ופחות סיבוכים. ישנם מחקרים שבוחנים תמיסות אלו ושימוש בשיטת איאונטופורזיס (Iontophoresis) על ידי זרם חשמלי אשר מאפשר לריבופלבין לחדרות דרך האפיתל של הקרנית. לאחר שהריבופלבין חודר לקרנית, השלב השני הוא צילוב סיבי הקולגן בעזרת חשיפת הקרנית לאור אולטרה סגול A. הדרסדן פרוטוקול מחייב חשיפה במשך 30 דקות בחוזק 3mW/cm2. פרוטוקולים מזורזים חדשים מנסים לקצר את משך החשיפה על ידי הגברת החוזק של הקרינה.

צילוב קרנית דרך האפיתל (Transepithelial Corneal Cross Linking)

כאבים לאחר הפרוצדורה, עיכובי בריפוי האפיתל, זיהום, הייז (עכירות) ומלטינג של הקרנית מהווים חסרונות של הסרת האפיתל אשר הובילו לחיפושים אחר אלטרנטיבה על ידי צילוב קרנית דרך אפיתל שלם. ישנם מחקרים שבחנו אפשרות זו עם דיווחים מבטיחים. עם זאת, מחקרים אחרים הדגימו כי ייתכן ויש יעילות מופחתת בשיטה זו לעומת השיטה הסטנדרטית בשל חדירות נמוכה של הריבופלבין. ייתכן כי תכשירים כימיקליים שונים נוספים יאפשרו חדירות גבוהה יותר של הריבופלבין דרך אפיתל הקרנית מבלי להסיר אותו. השימוש באיאונטופורזיס והפרעה חלקית של האפיתל של הקנרית גם מגבירים את החדירות של הריבופלבין דרך האפיתל של הקרנית. לא משנה באיזה שיטה משתמשים, דיפוזיה של ריבופלבין לסטרומה של הקרנית הינו שלב קריטי בתהליך.

צילוב קרנית מזורז (Accelerated Cross Linking)

ישנם מנורות אולטרה סגול חדשות אשר מאפשרים קיצור משך החשיפה לאור האולטרה סגול. ישנן מערכות שמאפשרות טיפולים מובנים של 10 ו5 דקות (על ידי שימוש בכוח של 10 mw/cm2 ו18mw/cm2 בהתאמה). מערכות אחרות מאפשרות לרופא לבחור את משך הזמן ובהתאם קובעות את הכוח. הקבוצע של קנלופולוס (Kanellopoulos) מצאה כי חשיפה במשך 15 דקות של 7mw/cm2 היה אפקטיבי ובטוח והוביל תוצאות דומות לאלו של דרסדן.

טכניקות משולבות

בחלק מהמקרים, מטופלים לא משיגים שיפור מספק בחדות הראייה על מנת לאפשר תפקוד בסיסי לאחר צילוב קרנית. לכן, רופאי עיניים ניסו לשלב צילוב קרנית עם ניתוחים רפרקטיביים שונים. השתלת סגמנטים טבעות תוך קרניתיות (intracorneal ring segments) ולאחר מכן ביצוב צילוב קרנית הוכחה כיעיל. השימוש השקול ב Transepithelial PRK מבוסס טופוגרפיה ולאחר מכן ביצוע צילוב קרנית הוכח כמשפר ראייה ומייצב קרטוקונוס. ככל הנראה ביצוע PRK ולאחר מכן צילוב קרנית (ולא ההיפך) מוביל לתוצאות טובות יותר כפי שמבוצע בפרוטוקול אתונה (Athen’s protocol). שילוב של צילוב קרנית עם השתלת עדשה פאקית טורית מאפשר תיקון בטוח ויעיל של אסתיגמתיזם מיופי עם עיניים שסובלות מקרטוקונוס בדרגה קלה עד בינונית. השילוב של צילוב קרנית, עם PRK מבוסס טופוגרפיה והשתלת עדשה פאקית טורית יכול לשפר את החדות הראייה של המטופל עם תוצאות עקביות יותר מאשר צילוב בקרנית משולב PRK בלבד.

סיבוכים של צילוב קרנית

צילוב קרנית הפך להיות הטיפול המקובל למניעת התקדמות של קרטוקונוס, עם תחושת ביטחון הולכת וגוברת כי מדובר בטיפול בטוח למדיי. עם זאת, רצוי לזכור, שלמרות שהסיבוכים הינם נדירים למדיי, ישנם מספר סיבוכים אשר עלולים להתרחש במהלך או כתוצאה מהפרוצדורה. מעקב של מעל 10 שנים במטופלים שעברו טיפול זה מדגים יעילות ובטיחות של הטיפול במניעת השתלת קרנית.

ניתן לחלק את הסיבוכים המדווחים של קרוס לינקינג לאחת משתי קבוצות: הראשונה היא כישלון טיפולי כאשר המחלה לא מתייצבת למרות הטיפול והשנייה היא סיבוכים שנובעים מזיהום, תהליכים דלקתיים וריפוי תת-אופטימלי אשר מובילים לאובדן חדות ראייה מתוקנת. כישלון טיפולי מוגדר כהתקדמות של המחלקה עם עלייה בקרטומטריה המקסימלית (maximum keratometry) מעל דיופטר לעומת לפני הניתוח. דיווחים מצביעים על כך שכישלון טיפולי עלול להתרחש ב7-10% מהמטופלים בשנה הראשונה. דווחו גם מקרים שבהם מטופלים היו יציבים במשך מספר שנים לאחר הטיפול ובהמשך בכל זאת המחלה התקדמה, מה שמצביע על כך כי שינויים במבנה הסטרומה של הקרנית יכולים בכל זאת לגרום לאובדן של האפקט הטיפולי בחלק קטן מהמטופלים.

קולר (koller et al) העריך 117 עיניים עם קרטוקונוס אשר עברו קרוס לינקינג סטנדרטי ודיווח על כישלון טיפולי בכ8% מהעיניים ואובדן חדות ראייה מתוקנת של שתי שורות ומעלה ב3% מהעיניים. ישנו גיוון רב בדיווחים השונים אודות סוג הסיבוכים ושכיחות הסיבוכים (כתלות בקבוצת המחקר, קבוצת הנבדקים והשיטה בה השתמשו לביצוע קרוס לינקינג). חלק מהסיבוכים היותר נפוצים לאחר טיפול בקרוס לינקינג כוללים אינפילטרטים סטריליים (sterile infiltrates) בכ8% מהמטופלים, צלקות סטרומליות מרכזיות בכ3% ממטופלים. ישנם מספר דיווחים על הייז סטרומלי (stromal haze) לאחר צילוב קרנית, ככל הנראה משני להיווצרות זמנית של פיברובלסטים. תופעה זו בולט במיוחד כחודש לאחר הניתוח, מתייצב סביב שלושה חודשים ודוהה עד 12 חודשים לאחר הטיפול. הייז קבוע (permanent corneal haze) דווח בחלק מהסדרות בעד 8% מהעיניים וכאשר זה מופיע מומלץ טיפול ממושך בסטרואידים טופיקליים.

סיבוכים נדירים יותר כוללים קרטיטיס זיהומי מחיידקים, טפילים (אקנטמבה), וירוסים (הרפס) ופטריות אשר דווחו בחלק מהסדרות. בנוסף דווח על איריטיס (אובאיטיס קדמי), לחץ תוך עיני מוגבר (ככל הנראה משני לסטרואידים) ואפילו מלטינג של הקרנית (corneal melting) אשר מחייב השתלת קרנית.

סיבוכים נוספים מדאיגים שדווחו בעבר (באופן נדיר ביותר) כוללים בצקת קרניתית קבוע (persistent corneal edema) ככל הנראה משני לנזק לתאי אנודתל וגידולים אפיתליאליים של הלחמית\קרנית (conjunctival intraepithelial neoplasia).

כיוונים עתידיים

כעת חלף מעל עשור מאז שצילוב קרנית דווח לראשונה והוא עוד נמצא בתהליך של אבולוציה והתקדמות. לאחרונה, ישנם מחקרים אשר בודקים אפשרות של ביצוע קרוס לינקינג מהיר במיוחד (ultrafast flash-linking) ובנוסף, שימוש פוטומדיאטורים אחרים כגון רוז בנגל (rose bengal) במקום ריבופלאבין על מנת לשפר עוד יותר את היכולת לחזק את המבנה הביוכימי של הקרנית ולהקטין את הנזק המשני למבנים אחרים בקרנית.

מסקנות

אקטזיה של הקנרית מהווה מצב אשר פוגע באופן חמור בראייה עם השפעה קשה ביותר על איכות החיים. נראה כי טיפול מוקדם במחלה בעזרת קרוס לינקינג הוא יעיל במניעת הידרדרות המחלה ושימור חדות הראייה וייתכן כי דוחה ואף מונע את הצורך בניתוח השתלת קרנית בהמשך הדרך. צילוב קרנית (קרוס לינקינג) הוביל למהפכה של ממש ביכולת שלנו לטפל בקרטוקונוס בשנים האחרונות בכך פעולה פשוטה זו מייצב את המחלה ובמקרים מסוימים אפילו גורם לשיפור בחלק מהמדדים (חדתו ראייה, טופוגרפיה, רפרקציה וכו'). טיפול חדשני זה הוא בעל פוטנציאל רב ויש כאלו שמאמינים שטיפול זה יוריד את כמות ההשתלות קרנית ב50% בשנים הקרובות בארצות הברית.

היעילות של קרוס לינקינג סטנדרטי (פרוטוקול דרזדן)  כשיטה לעצירת תהליך אקטטי בקרנית מגובה על ידי מחקרים מעבדתיים וקליניים מה15 שנים האחרונות. נראה כי בסך הכל מדובר בפרוצדורה בטוחה יחסית עם אחוז נמוך של סיבוכים (1-3%), רובם משני לקילוף אפיתל וחולפים. למרות שהסיבוכים המדווחים הינם נדירים ולרוב הפיכים, אנחנו מעודדים מטפלים לדבוק בפרוטוקולים מקובלים אשר מורידים את הסיכוי לסיבוכים בקרב מטופלים. כמו תמיד, רצוי שרופא עיניים מנוסה בטיפול בחולי קרטוקונוס ובביצוע צילוב קרנית ידון עם המטופל בסיכונים הכרוכים בפעולה וביתרונות של ביצוע הפעולה.

שתפו דף זה ברשתות החברתיות