Кросслинкинг роговицы (Corneal Cross Linking)

Кросслинкинг роговицы

Кросслинкинг роговицы произвёл революцию в нашей способности лечить кератоконус и эктазию любой причины и предотвращать прогрессирование этого распространённого заболевания. Кератоконус по-прежнему является вторым по распространённости показанием к трансплантации роговицы в Соединённых Штатах. Кросслинкинг можно определить как создание связей, которые соединяют одну полимерную цепь с другой. Это фактически физиологический процесс, который происходит с возрастом через ферментативные процессы, такие как трансглутаминаза и лизилоксидаза. В течение нескольких десятилетий фотохимический кросслинкинг используется в различных хирургических областях, чтобы формировать биохимические характеристики соединительных тканей. Кросслинкинг использовался в прошлом для стабилизации тканей с целью восстановления и для укрепления эмали зубов.

Кросслинкинг роговицы с помощью рибофлавина и ультрафиолетового света

Идея использования техники кросслинкинга в роговице для лечения эктазии на фоне кератоконуса была разработана Дрезденским университетом Зайлером и Шпёрлем в 1998 году и впоследствии сообщена в литературе в 2003 году (они фактически впервые описали «Дрезденский протокол»). Кросслинкинг роговицы включает использование раствора рибофлавина, который по сути является витамином B2, в сочетании с воздействием ультрафиолетового света типа A. Активированный рибофлавин заставляет коллагеновые волокна в ткани образовывать прочные химические связи с соседними фибриллами. В роговице, как и в коже, сшивание коллагена может происходить естественным образом из-за окислительного дезаминирования концевой цепи молекулы коллагена. Кроме того, другие пути могут привести к сшиванию коллагена.

Кросслинкинг роговицы путём высвобождения свободных радикалов

Большинство технологий, которые выполняют сшивание коллагеновых волокон в роговице, делают это, вызывая высвобождение свободных радикалов. Рибофлавин служит источником свободных радикалов после того, как он активирован ультрафиолетовым светом (они высвобождаются из его кольцевой структуры). Именно это взаимодействие свободных радикалов, созданных сочетанием рибофлавина и воздействия ультрафиолетового света, позволяет сшивание коллагена и увеличивает жёсткость роговицы. В присутствии рибофлавина около 95% ультрафиолетового света поглощается в передних 300 микронах стромы роговицы. Поэтому минимальная толщина роговицы 400 микрон (после удаления эпителия роговицы) рекомендуется, чтобы избежать повреждения эндотелия роговицы облучением ультрафиолетового света. Тонкие роговицы можно временно утолстить с помощью гипотонического рибофлавина перед лечением ультрафиолетовым светом.

Влияние кросслинкинга на роговицу

Хотя уплощение роговицы может произойти после лечения, самый важный эффект кросслинкинга роговицы — это стабилизация кривизны роговицы и предотвращение дальнейшего усиления кривизны и выпячивания роговицы у пациентов с эктатическими заболеваниями роговицы, такими как кератоконус (и эктазия после ЛАСИК). Нет значительного изменения показателя преломления роговицы или прозрачности роговицы. Основное клиническое применение кросслинкинга роговицы — предотвратить прогрессирование заболевания кератоконусом и эктазии после операции по удалению очков.

Дрезденский протокол

В Дрезденском протоколе раствор рибофлавина непрерывно закапывается на роговицу после удаления эпителия в течение 30 минут (в большинстве исследований). После этого рибофлавин активируется освещением ультрафиолетом типа A, который облучает роговицу в течение 30 минут, во время которых рибофлавин продолжают закапывать. Было продемонстрировано, что после этой процедуры роговицы становятся на 300% жёстче и устойчивыми к ферментативному перевариванию.

Исследования также показали, что обработанные роговицы содержали полимеры коллагена с более высокой молекулярной массой из-за сшивания фибрилл. Исследования безопасности показали, что эндотелий не был повреждён лечением, если уровень ультрафиолетового излучения удерживался ниже определённого порога и толщина роговицы была больше 400 микрон. Этот тип сшивания называется «удаление эпителия» или epi-off. Сегодня ведётся работа над растворами рибофлавина и методами сшивания, которые избегают необходимости удалять эпителий.

Кросслинкинг быстро стал лечением первой линии для лечения кератоконуса по всему миру и был одобрен FDA в апреле 2016 года для лечения прогрессирующего кератоконуса и эктазии. Исследования на людях начались в 2003 году в Дрездене, и первоначальные результаты были очень многообещающими. Первоначальное исследование включало 16 пациентов с продвинутым кератоконусом, и после лечения была полная остановка заболевания. Кроме того, уплощение роговицы было продемонстрировано у 70% и улучшение остроты зрения у 65%. Осложнений в этом первоначальном исследовании не сообщалось.

В клиническом исследовании в Соединённых Штатах все пациенты с кератоконусом или эктазией после ЛАСИК прошли лечение согласно Дрезденскому протоколу. В этом исследовании было две контрольные группы: первая — фиктивная, то есть они не получали никакого лечения, и вторая — другой глаз пациентов, которые получали лечение. За всеми пациентами наблюдали в течение одного года. Обработанные глаза продемонстрировали временное усиление кривизны со снижением корригированной остроты зрения и впоследствии уплощение роговицы, которое достигло пика около 1-3 месяцев после кросслинкинга роговицы. Помимо этого, наблюдались также временное сжатие роговицы (снижение толщины) и улучшение корригированной остроты зрения. В целом, кажется, что есть стабилизация в большинстве обработанных глаз, и части глаз (между 0-20%) понадобится повторное лечение. Есть также редкие сообщения о потере зрения (2 строки или более) в некоторых исследованиях.

Показания к кросслинкингу роговицы

Хотя ведущее показание к кросслинкингу роговицы — предотвратить ухудшение кератоконуса, он также используется в лечении пеллюцидной краевой дегенерации и ятрогенной эктазии (вторичной к операциям ЛАСИК, PRK и радиальной кератотомии). Кросслинкинг также используется в сочетании с дополнительными видами лечения, такими как интрастромальные роговичные кольца и ограниченная фотоабляция, направляемая топографией. Поскольку процесс кросслинкинга приводит к сжатию стромы роговицы и уменьшает пространство для накопления жидкости в роговице, он используется для паллиативного лечения у пациентов с псевдофакичной буллёзной кератопатией. Более того, после того как первоначальные лабораторные исследования указали на антимикробные свойства, есть сообщения об использовании кросслинкинга роговицы для лечения бактериального кератита, грибкового, протозойного и атипичного кератита.

Основная цель кросслинкинга роговицы — стабилизация прогрессирования эктазии. И самое распространённое показание к кросслинкингу роговицы — кератоконус. Дополнительные возможные показания включают пеллюцидную краевую дегенерацию и эктазию после операций по удалению очков.

Выбор пациента для кросслинкинга

Основная цель кросслинкинга — остановить ухудшение эктазии в роговице. Хотя нет принятых универсальных критериев, есть несколько параметров, которые служат мерой прогрессирования на протяжении периода 12 месяцев:

• Увеличение на 1 диоптрию в самой крутой симулированной кератометрии, как измерено томографией
• Увеличение астигматизма, как обнаружено субъективной рефракцией, на 1 диоптрию
• Снижение на одну строку или более в некорригированной или корригированной остроте зрения

Противопоказания к кросслинкингу роговицы

Есть несколько противопоказаний к кросслинкингу. Толщина роговицы менее 400 микрон является противопоказанием к стандартному лечению, и это потому, что при такой толщине есть опасение необратимого повреждения эндотелия роговицы от ультрафиолетового света. Есть решения для выполнения кросслинкинга роговицы в тонких роговицах, такие как кросслинкинг роговицы с помощью контактной линзы и использование гипотонического рибофлавина, которые позволяют кросслинкинг роговицы вплоть до минимальной толщины 300 микрон.

Дополнительные противопоказания:

• Кератометрия выше 58 диоптрий, поскольку есть более низкий шанс остановки прогрессирования и более высокий шанс помутнения после процедуры
• Возраст выше 35-40 лет, поскольку заболевание обычно стабильно в этом возрасте и есть более высокий шанс потери зрения в результате процедуры
• Корригированная острота зрения выше 20/25, поскольку есть повышенный шанс потери остроты зрения
• Значительное рубцевание роговицы, поскольку пациенту, вероятно, в любом случае понадобится трансплантация роговицы для улучшения зрения
• Фон герпетической инфекции в роговице, из-за опасения реактивации вируса вследствие лечения и расплавления роговицы
• Предпочтительно не проводить это лечение у пациентов с историей плохого заживления эпителия роговицы, у пациентов с заболеваниями поверхности глаза и аутоиммунными заболеваниями.

Хирургические техники

Есть разные техники для выполнения кросслинкинга роговицы. Есть оригинальный Дрезденский протокол, трансэпителиальный кросслинкинг роговицы, ускоренный кросслинкинг и комбинированные методы. Основная цель первого этапа — обеспечить достаточную диффузию рибофлавина в роговицу. В первых исследованиях рибофлавин не проникал в интактный эпителий роговицы, и поэтому Дрезденский протокол требует предварительного удаления эпителия, чтобы обеспечить проникновение рибофлавина в строму роговицы. Однако были продемонстрированы новые растворы рибофлавина, которые всё же успевают проникнуть в интактный эпителий, что может обеспечить более быстрое заживление, более быстрое улучшение остроты зрения, меньше боли и меньше осложнений. Есть исследования, изучающие эти растворы и использование метода ионофореза посредством электрического тока, который позволяет рибофлавину проникать через эпителий роговицы. После того как рибофлавин проникает в роговицу, второй этап — сшивание коллагеновых волокон путём воздействия на роговицу ультрафиолетовым светом типа A. Дрезденский протокол требует воздействия в течение 30 минут при интенсивности 3 mW/cm2. Новые ускоренные протоколы пытаются сократить продолжительность воздействия, увеличивая интенсивность излучения.

Трансэпителиальный кросслинкинг роговицы

Боль после процедуры, задержки в заживлении эпителия, инфекция, помутнение и расплавление роговицы являются недостатками удаления эпителия, которые привели к поискам альтернативы через кросслинкинг роговицы сквозь интактный эпителий. Есть исследования, которые изучали эту возможность с многообещающими сообщениями. Однако другие исследования продемонстрировали, что может быть сниженная эффективность в этом методе по сравнению со стандартным методом из-за низкой проницаемости рибофлавина. Возможно, что различные дополнительные химические препараты позволят более высокую проницаемость рибофлавина через эпителий роговицы без его удаления. Использование ионофореза и частичное нарушение эпителия роговицы также увеличивают проницаемость рибофлавина через эпителий роговицы. Независимо от того, какой метод используется, диффузия рибофлавина в строму роговицы является критическим этапом в процессе.

Ускоренный кросслинкинг

Есть новые ультрафиолетовые лампы, которые позволяют сокращение продолжительности воздействия ультрафиолетового света. Есть системы, которые позволяют встроенные виды лечения 10 и 5 минут (используя интенсивность 10 mW/cm2 и 18 mW/cm2 соответственно). Другие системы позволяют врачу выбрать продолжительность и соответственно определяют интенсивность. Группа Канеллопулоса обнаружила, что воздействие в течение 15 минут 7 mW/cm2 было эффективным и безопасным и привело к результатам, похожим на результаты Дрездена.

Комбинированные техники

В некоторых случаях пациенты не достигают достаточного улучшения остроты зрения, чтобы обеспечить базовое функционирование после кросслинкинга роговицы. Поэтому офтальмологи пытались комбинировать кросслинкинг роговицы с различными рефракционными операциями. Имплантация интрастромальных роговичных колец и после этого выполнение кросслинкинга роговицы доказала свою эффективность. Взвешенное использование трансэпителиального PRK на основе топографии и после этого выполнение кросслинкинга роговицы доказало улучшение зрения и стабилизацию кератоконуса. По-видимому, выполнение PRK и после этого кросслинкинга роговицы (а не наоборот) приводит к лучшим результатам, как выполняется в Афинском протоколе. Комбинирование кросслинкинга роговицы с имплантацией торической факичной линзы позволяет безопасную и эффективную коррекцию миопического астигматизма в глазах, страдающих кератоконусом лёгкой и средней степени. Комбинирование кросслинкинга роговицы с PRK на основе топографии и имплантацией торической факичной линзы может улучшить остроту зрения пациента с более согласованными результатами, чем кросслинкинг роговицы в сочетании только с PRK.

Осложнения кросслинкинга роговицы

Кросслинкинг роговицы стал принятым лечением для предотвращения прогрессирования кератоконуса, с растущим чувством уверенности, что это довольно безопасное лечение. Тем не менее стоит помнить, что, хотя осложнения довольно редки, есть несколько осложнений, которые могут произойти во время или в результате процедуры. Наблюдение более 10 лет у пациентов, которые прошли это лечение, демонстрирует эффективность и безопасность лечения в предотвращении трансплантации роговицы.

Сообщаемые осложнения кросслинкинга можно разделить на одну из двух групп: первая — это неудача лечения, когда заболевание не стабилизируется несмотря на лечение, и вторая — это осложнения, возникающие из-за инфекции, воспалительных процессов и субоптимального заживления, которые приводят к потере корригированной остроты зрения. Неудача лечения определяется как прогрессирование заболевания с увеличением максимальной кератометрии выше одной диоптрии по сравнению с периодом до операции. Сообщения указывают, что неудача лечения может произойти у 7-10% пациентов в первый год. Также сообщались случаи, в которых пациенты были стабильны в течение нескольких лет после лечения и впоследствии заболевание всё же прогрессировало, что указывает, что изменения в структуре стромы роговицы могут всё же вызвать потерю терапевтического эффекта у небольшой доли пациентов.

Коллер и соавторы оценили 117 глаз с кератоконусом, которые прошли стандартный кросслинкинг, и сообщили о неудаче лечения примерно в 8% глаз и потере корригированной остроты зрения на две строки или более в 3% глаз. Есть большое разнообразие в различных сообщениях относительно типа осложнений и частоты осложнений (в зависимости от исследуемой группы, группы испытуемых и метода, использованного для выполнения кросслинкинга). Некоторые из более распространённых осложнений после лечения кросслинкингом включают стерильные инфильтраты примерно у 8% пациентов и центральные стромальные рубцы примерно у 3% пациентов. Есть несколько сообщений о стромальном помутнении после кросслинкинга роговицы, вероятно вторичном к временному образованию фибробластов. Это явление особенно выражено примерно через месяц после операции, стабилизируется около трёх месяцев и угасает вплоть до 12 месяцев после лечения. Постоянное помутнение роговицы было сообщено в некоторых сериях вплоть до 8% глаз, и когда оно появляется, рекомендуется продолжительное лечение местными стероидами.

Более редкие осложнения включают инфекционный кератит от бактерий, паразитов (акантамёба), вирусов (герпес) и грибков, которые были сообщены в некоторых сериях. Кроме того, сообщались ирит (передний увеит), повышенное внутриглазное давление (вероятно вторичное к стероидам) и даже расплавление роговицы, которое требует трансплантации роговицы.

Дополнительные тревожные осложнения, которые сообщались в прошлом (крайне редко), включают персистирующий отёк роговицы, вероятно вторичный к повреждению эндотелиальных клеток, и эпителиальные разрастания конъюнктивы роговицы (конъюнктивальная интраэпителиальная неоплазия).

Будущие направления

Прошло уже более десятилетия с тех пор, как кросслинкинг роговицы был впервые сообщён, и он всё ещё находится в процессе эволюции и прогресса. Недавно есть исследования, изучающие возможность выполнения сверхбыстрого кросслинкинга, и кроме того, использование других фотомедиаторов, таких как роз бенгал вместо рибофлавина, чтобы ещё больше улучшить способность укреплять биохимическую структуру роговицы и уменьшить вторичное повреждение других структур в роговице.

Заключение

Эктазия роговицы — это состояние, которое серьёзно нарушает зрение с очень серьёзным влиянием на качество жизни. Кажется, что раннее лечение заболевания с помощью кросслинкинга эффективно в предотвращении ухудшения заболевания и сохранении остроты зрения, и оно может отсрочить и даже предотвратить необходимость операции трансплантации роговицы в дальнейшем. Кросслинкинг роговицы привёл к настоящей революции в нашей способности лечить кератоконус в последние годы, в том что эта простая процедура стабилизирует заболевание и в определённых случаях даже вызывает улучшение в некоторых показателях (острота зрения, топография, рефракция и т. д.). Это инновационное лечение имеет большой потенциал, и есть те, кто верит, что это лечение снизит количество трансплантаций роговицы на 50% в ближайшие годы в Соединённых Штатах.

Эффективность стандартного кросслинкинга (Дрезденский протокол) как метода для остановки эктатического процесса в роговице поддерживается лабораторными и клиническими исследованиями последних 15 лет. Кажется, что в целом это относительно безопасная процедура с низким процентом осложнений (1-3%), большинство из них вторичны к отслаиванию эпителия и преходящи. Хотя сообщаемые осложнения редки и в основном обратимы, мы призываем практикующих врачей придерживаться принятых протоколов, которые снижают шанс осложнений среди пациентов. Как всегда, предпочтительно, чтобы офтальмолог, опытный в лечении пациентов с кератоконусом и в выполнении кросслинкинга роговицы, обсудил с пациентом риски, связанные с процедурой, и преимущества выполнения процедуры.