تصالب القرنية (كروس لينكينغ)

تصالب القرنية (كروس لينكينغ)

أحدث تصالب القرنية (كروس لينكينغ) ثورةً في قدرتنا على علاج القرنية المخروطية وتوسّع القرنية من أيّ سبب ومنع تقدّم هذا المرض الشائع. ولا تزال القرنية المخروطية تشكّل ثاني أكثر دواعي زراعة القرنية شيوعاً في الولايات المتحدة. ويمكن تعريف التصالب بأنه إنشاء روابط تصل سلسلة بوليمر بأخرى. وهو في الواقع عملية فيزيولوجية تحدث مع العمر عبر عمليات إنزيمية مثل الترانسغلوتاميناز والليزيل أوكسيداز. ومنذ عدة عقود يُستخدم التصالب الكيميائي الضوئي في مجالات جراحية مختلفة من أجل تشكيل الخصائص الكيميائية الحيوية للأنسجة الضامّة. وقد استُخدم التصالب في الماضي لتثبيت الأنسجة لغرض الترميم ولتقوية مينا الأسنان.

تصالب القرنية بواسطة الريبوفلافين والأشعة فوق البنفسجية

طُوِّرت فكرة استخدام تقنية التصالب في القرنية من أجل علاج توسّع القرنية على خلفية القرنية المخروطية في جامعة درزدن على يد زايلر وسبورل في 1998، وأُبلغ عنها لاحقاً في الأدبيات في 2003 (وهما في الواقع وصفا لأول مرة "بروتوكول درزدن"). ويتضمّن تصالب القرنية استخدام محلول الريبوفلافين، وهو أساساً فيتامين B2، مدمجاً مع التعرّض للأشعة فوق البنفسجية من نوع A. ويجعل الريبوفلافين المُفعَّل ألياف الكولاجين في النسيج تشكّل روابط كيميائية قوية مع الليّفات المجاورة. وفي القرنية، كما في الجلد، يمكن أن يحدث تصالب الكولاجين بشكل طبيعي، بسبب نزع الأمين التأكسدي للسلسلة الطرفية لجزيء الكولاجين. إضافةً إلى ذلك، يمكن لمسارات أخرى أن تؤدي إلى تصالب الكولاجين.

تصالب القرنية عن طريق إطلاق الجذور الحرة

معظم التقنيات التي تُجري تصالب ألياف الكولاجين في القرنية تفعل ذلك عن طريق إحداث إطلاق للجذور الحرة. ويعمل الريبوفلافين كمصدر للجذور الحرة بعد تفعيله بالأشعة فوق البنفسجية (تُطلَق من بنيته الحلقية). وهذا التفاعل للجذور الحرة الناتجة عن الجمع بين الريبوفلافين والتعرّض للأشعة فوق البنفسجية هو ما يتيح تصالب الكولاجين ويزيد صلابة القرنية. وبوجود الريبوفلافين، يُمتصّ نحو 95% من الأشعة فوق البنفسجية في الـ300 ميكرون الأمامية من سدى القرنية. لذلك، يُوصى بسُمك قرنية أدنى قدره 400 ميكرون (بعد إزالة ظهارة القرنية) من أجل تجنّب ضرر بطانة القرنية بإشعاع الأشعة فوق البنفسجية. ويمكن تسميك القرنيات الرقيقة مؤقتاً بمساعدة ريبوفلافين ناقص التوتّر قبل العلاج بالأشعة فوق البنفسجية.

تأثير التصالب على القرنية

رغم أنه قد يحدث تسطّح للقرنية بعد العلاج، فإن أهمّ تأثير لتصالب القرنية هو تثبيت تحدّب القرنية ومنع مزيد من التحدّب وبروز القرنية لدى المرضى بأمراض توسّعية للقرنية مثل القرنية المخروطية (وتوسّع القرنية بعد الليزك). ولا يوجد تغيّر ملحوظ في معامل انكسار القرنية أو في شفافية القرنية. والتطبيق السريري الرئيسي لتصالب القرنية هو منع تقدّم مرض القرنية المخروطية وتوسّع القرنية بعد جراحة إزالة النظارات.

بروتوكول درزدن

في بروتوكول درزدن، يُقطَّر محلول الريبوفلافين باستمرار على القرنية بعد إزالة الظهارة لمدة 30 دقيقة (في معظم الدراسات). بعد ذلك، يُفعَّل الريبوفلافين بإضاءة الأشعة فوق البنفسجية من نوع A التي تُشعَّع على القرنية لمدة 30 دقيقة، ويستمرّ خلالها تقطير الريبوفلافين. وقد ثبت أنه بعد هذا الإجراء تصبح القرنيات أصلب بنسبة 300% ومقاومةً للهضم الإنزيمي.

أظهرت الدراسات أيضاً أن القرنيات المُعالَجة احتوت على بوليمرات كولاجين بوزن جزيئي أعلى بسبب تصالب الليّفات. وأظهرت دراسات السلامة أن البطانة لم تتضرّر بالعلاج إذا حُفِظ مستوى إشعاع الأشعة فوق البنفسجية تحت عتبة معيّنة وكان سُمك القرنية أكبر من 400 ميكرون. ويُسمى هذا النوع من التصالب «إزالة الظهارة» (epi-off). واليوم يجري العمل على محاليل ريبوفلافين وطرق تصالب تتجنّب الحاجة إلى إزالة الظهارة.

أصبح التصالب بسرعة علاجاً من الخط الأول لعلاج القرنية المخروطية حول العالم، وصادقت عليه الـFDA في أبريل 2016 لعلاج القرنية المخروطية التقدّمية وتوسّع القرنية. وبدأت الدراسات على البشر في 2003 في درزدن وكانت النتائج الأولية واعدةً جداً. وشملت الدراسة الأولية 16 مريضاً بقرنية مخروطية متقدّمة، وبعد العلاج كان هناك وقف كامل للمرض. إضافةً إلى ذلك، ظهر تسطّح للقرنية لدى 70% وتحسّن في حدة البصر لدى 65%. ولم يُبلَّغ عن مضاعفات في هذه الدراسة الأولية.

في دراسة سريرية في الولايات المتحدة، خضع جميع المرضى بقرنية مخروطية أو توسّع قرنية بعد الليزك للعلاج وفق بروتوكول درزدن. وفي هذه الدراسة كانت هناك مجموعتا مراقبة: الأولى وهمية، أي لم يتلقّوا أيّ علاج، والثانية العين الأخرى للمرضى الذين تلقّوا العلاج. وتُوبِع جميع المرضى لمدة سنة. وأظهرت العيون المُعالَجة تحدّباً مؤقتاً مع انخفاض في حدة البصر المصحّحة ثم تسطّحاً للقرنية بلغ ذروته نحو 1-3 أشهر بعد تصالب القرنية. وإلى جانب ذلك لوحظ أيضاً انضغاط مؤقت للقرنية (انخفاض في السُّمك) وتحسّن في حدة البصر المصحّحة. وإجمالاً، يبدو أن هناك استقراراً في معظم العيون المُعالَجة وأن بعض العيون (بين 0-20%) ستحتاج إلى علاج متكرّر. وهناك أيضاً تقارير نادرة عن فقدان بصر (2 سطر أو أكثر) في بعض الدراسات.

دواعي تصالب القرنية

رغم أن الداعي الرئيسي لتصالب القرنية هو منع تدهور القرنية المخروطية، فإنه يُستخدم أيضاً في علاج التنكّس الهامشي الشفّاف وتوسّع القرنية علاجي المنشأ (ثانوي لجراحات الليزك، والـPRK، وبضع القرنية الشعاعي). ويُستخدم التصالب أيضاً مدمجاً مع علاجات إضافية مثل الشرائح الحلقية داخل القرنية والاستئصال الضوئي المحدود الموجّه بالتضاريس. وبما أن عملية التصالب تؤدي إلى انضغاط سدى القرنية وتقلّل المجال لتراكم السائل في القرنية، فإنه يُستخدم للعلاج التلطيفي لدى مرضى باعتلال القرنية الفقاعي التالي لزرع العدسة. علاوةً على ذلك، بعد أن أشارت دراسات مخبرية أولية إلى خصائص مضادّة للميكروبات، توجد تقارير عن استخدام تصالب القرنية من أجل علاج التهاب القرنية الجرثومي، والفطري، والأوالي، وغير النمطي.

الهدف الرئيسي لتصالب القرنية هو تثبيت تقدّم توسّع القرنية. والداعي الأكثر شيوعاً لتصالب القرنية هو القرنية المخروطية. ودواعٍ ممكنة إضافية تشمل التنكّس الهامشي الشفّاف وتوسّع القرنية بعد جراحات إزالة النظارات.

اختيار المريض لإجراء التصالب

الهدف الرئيسي للتصالب هو وقف تدهور توسّع القرنية. ورغم عدم وجود معايير عالمية مقبولة، هناك عدة عوامل تُستخدم كمقياس للتقدّم على مدى فترة 12 شهراً:

• زيادة بمقدار 1 ديوبتر في أشدّ قياس تحدّب القرنية المحاكى كما يُقاس بالتصوير المقطعي
• زيادة في اللابؤرية كما يُكتشف بالانكسار الذاتي بمقدار 1 ديوبتر
• انخفاض بسطر واحد أو أكثر في حدة البصر غير المصحّحة أو المصحّحة

موانع تصالب القرنية

هناك عدة موانع للتصالب. فسُمك قرنية أقلّ من 400 ميكرون يشكّل مانعاً للعلاج المعياري، وذلك لأنه بهذا السُّمك يوجد خوف من ضرر غير قابل للعكس لبطانة القرنية من الأشعة فوق البنفسجية. وتوجد حلول لإجراء تصالب القرنية في القرنيات الرقيقة مثل تصالب القرنية بمساعدة عدسة لاصقة واستخدام ريبوفلافين ناقص التوتّر، وهو ما يتيح إجراء تصالب القرنية حتى سُمك أدنى قدره 300 ميكرون.

موانع إضافية هي:

• قياس تحدّب القرنية أعلى من 58 ديوبتر، إذ يكون هناك احتمال أقلّ لوقف التقدّم واحتمال أعلى للعتامة بعد الإجراء
• العمر فوق 35-40 سنة، إذ يكون المرض عادةً مستقرّاً في هذا العمر وهناك احتمال أعلى لفقدان البصر نتيجة الإجراء
• حدة بصر مصحّحة أعلى من 20/25، إذ يكون هناك احتمال متزايد لفقدان حدة البصر
• تندّب كبير في القرنية، إذ سيحتاج المريض على الأرجح إلى زراعة قرنية على أيّ حال لتحسين الرؤية
• خلفية عدوى هربسية في القرنية، بسبب القلق من إعادة تنشيط الفيروس إثر العلاج ومن ذوبان القرنية
• يُفضَّل عدم إجراء هذا العلاج لدى مرضى لديهم تاريخ من الشفاء السيّئ لظهارة القرنية، ولدى مرضى بأمراض سطح العين وأمراض مناعية ذاتية.

التقنيات الجراحية

توجد تقنيات مختلفة لإجراء تصالب القرنية. هناك بروتوكول درزدن الأصلي، وتصالب القرنية عبر الظهارة، والتصالب المُسرَّع، وطرق مدمجة. والهدف الرئيسي للمرحلة الأولى هو إتاحة انتشار كافٍ للريبوفلافين إلى داخل القرنية. وفي الدراسات الأولى لم يخترق الريبوفلافين ظهارة القرنية السليمة، ولذلك يستلزم بروتوكول درزدن إزالة الظهارة مسبقاً من أجل إتاحة اختراق الريبوفلافين إلى سدى القرنية. ومع ذلك، ظهرت محاليل ريبوفلافين جديدة تنجح فعلاً في اختراق الظهارة السليمة مما قد يتيح شفاءً أسرع، وتحسّناً أسرع في حدة البصر، وألماً أقلّ ومضاعفات أقلّ. وهناك دراسات تفحص هذه المحاليل واستخدام طريقة الرحلان الأيوني بواسطة تيار كهربائي يتيح للريبوفلافين الاختراق عبر ظهارة القرنية. وبعد أن يخترق الريبوفلافين القرنية، المرحلة الثانية هي تصالب ألياف الكولاجين بتعريض القرنية للأشعة فوق البنفسجية من نوع A. ويستلزم بروتوكول درزدن التعريض لمدة 30 دقيقة بشدّة 3 mW/cm2. وتحاول البروتوكولات المُسرَّعة الجديدة تقصير مدة التعريض بزيادة شدّة الإشعاع.

تصالب القرنية عبر الظهارة

الألم بعد الإجراء، والتأخّرات في شفاء الظهارة، والعدوى، والعتامة، وذوبان القرنية تشكّل مساوئ لإزالة الظهارة أدّت إلى البحث عن بديل عبر تصالب القرنية عبر ظهارة سليمة. وهناك دراسات فحصت هذه الإمكانية بتقارير واعدة. ومع ذلك، أظهرت دراسات أخرى أنه قد تكون هناك فعالية منخفضة في هذه الطريقة مقارنةً بالطريقة المعيارية بسبب انخفاض نفاذية الريبوفلافين. وقد تتيح مستحضرات كيميائية إضافية مختلفة نفاذيةً أعلى للريبوفلافين عبر ظهارة القرنية دون إزالتها. كما أن استخدام الرحلان الأيوني والتعطيل الجزئي لظهارة القرنية يزيدان أيضاً نفاذية الريبوفلافين عبر ظهارة القرنية. ومهما كانت الطريقة المُستخدَمة، فإن انتشار الريبوفلافين إلى سدى القرنية مرحلة حاسمة في العملية.

التصالب المُسرَّع

توجد مصابيح أشعة فوق بنفسجية جديدة تتيح تقصير مدة التعرّض للأشعة فوق البنفسجية. وهناك أنظمة تتيح علاجات مبنية مسبقاً بمدة 10 و5 دقائق (باستخدام شدّة 10 mW/cm2 و18 mW/cm2 على التوالي). وأنظمة أخرى تتيح للطبيب اختيار المدة وتحدّد الشدّة تبعاً لذلك. وقد وجدت مجموعة كانيلوبولوس أن التعريض لمدة 15 دقيقة بشدّة 7 mW/cm2 كان فعّالاً وآمناً وأدّى إلى نتائج مماثلة لنتائج درزدن.

التقنيات المدمجة

في بعض الحالات، لا يحقّق المرضى تحسّناً كافياً في حدة البصر يتيح أداءً أساسياً بعد تصالب القرنية. لذلك، حاول أطباء العيون دمج تصالب القرنية مع جراحات انكسارية مختلفة. وقد ثبتت فعالية زرع الشرائح الحلقية داخل القرنية ثم إجراء تصالب القرنية. كما ثبت أن الاستخدام المدروس لـPRK عبر الظهارة المبني على التضاريس ثم إجراء تصالب القرنية يحسّن الرؤية ويثبّت القرنية المخروطية. ويبدو أن إجراء PRK ثم تصالب القرنية (لا العكس) يؤدي إلى نتائج أفضل كما يُجرى في بروتوكول أثينا. ويتيح دمج تصالب القرنية مع زرع عدسة داخل العين حاملة للاستجماتيزم تصحيحاً آمناً وفعّالاً للابؤرية القِصرية في العيون التي تعاني من قرنية مخروطية بدرجة خفيفة إلى متوسطة. ويمكن لدمج تصالب القرنية مع PRK المبني على التضاريس وزرع عدسة داخل العين حاملة للاستجماتيزم أن يحسّن حدة بصر المريض بنتائج أكثر اتّساقاً من تصالب القرنية المدمج مع PRK وحده.

مضاعفات تصالب القرنية

أصبح تصالب القرنية العلاج المقبول لمنع تقدّم القرنية المخروطية، مع شعور متزايد بالثقة بأنه علاج آمن إلى حدّ كبير. ومع ذلك، من الجدير تذكّر أنه رغم أن المضاعفات نادرة إلى حدّ كبير، هناك عدة مضاعفات قد تحدث أثناء الإجراء أو نتيجته. وتُظهر متابعة لأكثر من 10 سنوات لدى مرضى خضعوا لهذا العلاج فعالية العلاج وسلامته في منع زراعة القرنية.

يمكن تقسيم المضاعفات المُبلَّغ عنها للتصالب إلى إحدى مجموعتين: الأولى هي فشل العلاج عندما لا يستقرّ المرض رغم العلاج، والثانية هي مضاعفات ناجمة عن عدوى، وعمليات التهابية، وشفاء دون الأمثل تؤدي إلى فقدان حدة البصر المصحّحة. ويُعرَّف فشل العلاج بأنه تقدّم المرض مع زيادة في أقصى قياس تحدّب القرنية فوق ديوبتر واحد مقارنةً بما قبل الجراحة. وتشير التقارير إلى أن فشل العلاج قد يحدث لدى 7-10% من المرضى في السنة الأولى. وأُبلغ أيضاً عن حالات كان فيها المرضى مستقرّين لعدة سنوات بعد العلاج ثم تقدّم المرض مع ذلك، مما يشير إلى أن تغيّرات في بنية سدى القرنية يمكن أن تسبّب مع ذلك فقدان التأثير العلاجي لدى نسبة صغيرة من المرضى.

قيّم كولر وزملاؤه 117 عيناً بقرنية مخروطية خضعت لتصالب معياري وأبلغ عن فشل علاجي في نحو 8% من العيون وفقدان حدة بصر مصحّحة بمقدار سطرين أو أكثر في 3% من العيون. وهناك تنوّع كبير في التقارير المختلفة حول نوع المضاعفات وتواترها (تبعاً لمجموعة الدراسة، ومجموعة الخاضعين، والطريقة المُستخدَمة لإجراء التصالب). وبعض المضاعفات الأكثر شيوعاً بعد علاج التصالب تشمل ارتشاحات عقيمة لدى نحو 8% من المرضى، وندوباً سدوية مركزية لدى نحو 3% من المرضى. وهناك عدة تقارير عن عتامة سدوية بعد تصالب القرنية، على الأرجح ثانوية لتشكّل مؤقت للأرومات الليفية. وهذه الظاهرة بارزة بشكل خاص بعد نحو شهر من الجراحة، وتستقرّ نحو ثلاثة أشهر وتتلاشى حتى 12 شهراً بعد العلاج. وأُبلغ عن عتامة قرنية دائمة في بعض السلاسل بما يصل إلى 8% من العيون، وعند ظهورها يُوصى بعلاج مُطوَّل بالستيرويدات الموضعية.

مضاعفات أندر تشمل التهاب القرنية العدوائي من البكتيريا، والطفيليات (الشوكميبة)، والفيروسات (الهربس) والفطريات التي أُبلغ عنها في بعض السلاسل. إضافةً إلى ذلك، أُبلغ عن التهاب القزحية (التهاب العنبية الأمامي)، وارتفاع الضغط داخل العين (على الأرجح ثانوي للستيرويدات) وحتى ذوبان القرنية الذي يستلزم زراعة قرنية.

مضاعفات مقلقة إضافية أُبلغ عنها في الماضي (بندرة شديدة) تشمل وذمة قرنية مستمرّة على الأرجح ثانوية لضرر خلايا البطانة، ونموّات ظهارية لملتحمة القرنية (الورم داخل الظهاري الملتحمي).

الاتجاهات المستقبلية

لقد مرّ الآن أكثر من عقد منذ أن أُبلغ عن تصالب القرنية لأول مرة، وهو لا يزال في عملية تطوّر وتقدّم. ومؤخراً، هناك دراسات تفحص إمكانية إجراء تصالب سريع جداً، وإضافةً إلى ذلك، استخدام وسائط ضوئية أخرى مثل وردية البنغال (روز بنغال) بدلاً من الريبوفلافين من أجل تحسين القدرة أكثر على تقوية البنية الكيميائية الحيوية للقرنية وتقليل الضرر الثانوي لبنى أخرى في القرنية.

الخلاصة

توسّع القرنية حالة تُضعف الرؤية بشدّة بتأثير بالغ الخطورة على جودة الحياة. ويبدو أن العلاج المبكّر للمرض بمساعدة التصالب فعّال في منع تدهور المرض والحفاظ على حدة البصر، وقد يؤجّل بل ويمنع الحاجة إلى جراحة زراعة القرنية لاحقاً. وقد أحدث تصالب القرنية (كروس لينكينغ) ثورةً حقيقيةً في قدرتنا على علاج القرنية المخروطية في السنوات الأخيرة، إذ يثبّت هذا الإجراء البسيط المرض وفي حالات معينة يسبّب حتى تحسّناً في بعض المقاييس (حدة البصر، والتضاريس، والانكسار، إلخ). ولهذا العلاج المبتكر إمكانات كبيرة، وهناك من يعتقدون أن هذا العلاج سيقلّل كمية زراعات القرنية بنسبة 50% في السنوات القادمة في الولايات المتحدة.

فعالية التصالب المعياري (بروتوكول درزدن) كطريقة لوقف عملية توسّعية في القرنية مدعومة بدراسات مخبرية وسريرية من الـ15 سنة الأخيرة. ويبدو أنه إجمالاً إجراء آمن نسبياً بنسبة منخفضة من المضاعفات (1-3%)، معظمها ثانوي لتقشّر الظهارة وعابر. ورغم أن المضاعفات المُبلَّغ عنها نادرة وغالباً قابلة للعكس، فإننا نشجّع المعالجين على الالتزام بالبروتوكولات المقبولة التي تقلّل احتمال المضاعفات لدى المرضى. وكما دائماً، يُفضَّل أن يناقش طبيب عيون متمرّس في علاج مرضى القرنية المخروطية وفي إجراء تصالب القرنية مع المريض المخاطر المرتبطة بالإجراء وفوائد إجرائه.